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항부정맥제

부정맥을 억제하는 약물들

항부정맥제(antiarrhythmic agents, cardiac dysrhythmia medications)는 심장의 비정상적인 리듬인 부정맥을 억제하기 위해 사용하는 약물들의 그룹이다. 부정맥의 예로는 심방세동, 심방조동, 심실빈맥, 심실세동이 있다.

Plot of membrane potential versus time. The initial resting phase (region 4) is negative and constant flowed by sharp rise (0) to a peak (1). The plateau phase (2) is slightly below the peak. The plateau phase is followed by a fairly rapid return (3) back to the resting potential (4).
심장 활동전위에 영향을 미치는 약물들. 전압이 급격히 올라가는 시기("0")는 나트륨 이온의 유입 때문이다. 반면 전압이 떨어지는 두 시기("1", "3")는 나트륨 통로가 비활성화되고 칼륨 이온이 밖으로 나가면서 재분극이 일어나는 시기이다. 특징적인 고원기("2")는 전압 의존성 칼슘 통로가 열려 발생한다.

항부정맥제를 분류하기 위한 많은 시도가 있어왔다. 문제는 많은 항부정맥제가 여러 작용을 가져 분류 방식을 부정확하게 만든다는 것이다.

본 윌리엄스 분류

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본 윌리엄스 분류[1]는 1970년 마일스 본 윌리엄스(Miles Vaughan Williams)가 처음 도입했다.[2]

본 윌리엄스는 옥스포드 하트퍼드 칼리지의 약리학 강사였다. 그의 학생 중 한 명이었던 브라마 N. 싱(Bramah N. Singh)[3]이 분류 체계 발전에 기여했다. 따라서 이 분류 체계는 간혹 싱-본 윌리엄스 분류로도 불린다

항부정맥제의 본 윌리엄스 분류에서 다섯 개의 주된 클래스는 다음과 같다.

  • 클래스 I 약제는 나트륨 통로에 작용한다.
  • 클래스 II 약제는 교감신경계를 길항하는 약제이다. 이 클래스에 속하는 대부분의 약제는 베타 차단제이다.
  • 클래스 III 약제는 칼륨 이온(K+)의 유출에 관여한다.
  • 클래스 IV 약제는 칼슘 통로와 방실결절에 영향을 미친다.
  • 클래스 V 약제는 기타 다른 기전에 의해 작용하거나 기전이 알려져 있지 않은 약제이다.

심방세동을 관리할 때 클래스 I과 III의 약제는 심장 리듬의 조절에 사용되며, 클래스 II와 IV의 약제는 속도를 조절하는 약제로 사용된다.

클래스 종류 예시 작용 기전 의학적 사용 목적[4]
Ia 빠른 이온 통로 차단제 나트륨 통로(결합/해리 속도 중간)와 칼륨 통로 차단 효과

클래스 1a 약제는 활동전위를 연장하고 탈분극 0기에 중등도의 효과를 가진다.

Ib 나트륨 통로 차단(결합/해리 속도 빠름)

클래스 1b 약제는 심근 세포의 활동전위를 짧게 하고 약한 탈분극 0기 시작 효과를 가진다.

  • 심근 경색 도중이나 직후의 심실 부정맥을 치료하고 예방하지만, 심장의 무수축 위험성이 올라가 현재는 추천되지 않음.
Ic 나트륨 통로 차단(결합/해리 속도 느림)

클래스 1c는 활동전위 시간에 영향을 미치지 않으며, 탈분극 0기 시작 효과가 가장 강하다.

II 베타 차단제 베타 차단제
프로프라놀롤은 약간의 나트륨 통로 차단 효과도 가진다.
III 칼륨 통로 차단제 칼륨 통로 차단제

소탈롤은 베타 차단제이기도 하다.[5] 아미오다론은 대부분 클래스 III로서의 활성을 가지지만 클래스 I, II, IV 활성도 가진다.[6]

IV 칼슘 통로 차단제 칼슘 통로 차단제
V 기타 다른 기전이나 알려지지 않은 기전에 의해 작동(결절을 직접 억제)
  • 특히 심방세동을 동반한 심부전 환자에서 심실상 부정맥 치료
  • 심실 부정맥 환자에서는 금기
  • 염전성 심실빈맥torsades de pointe 치료 (황산 마그네슘)

클래스 I 약제

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클래스 I 항부정맥제는 나트륨 통로에 간섭하는 나트륨 통로 차단제이다, 클래스 I에 속하는 약제는 심장 활동전위에 미치는 효과를 기준으로 분류한다.

클래스 I 약제는 막 안정화 약제(membrane-stabilizing agents)라고 불리며, '안정화'란 약제에 의해 세포막의 흥분성이 감소하는 것을 의미한다. 프로프라놀롤과 같은 소수의 클래스 II 약제도 이런 막 안정화 효과를 보인다.

클래스 I 약제는 활동전위의 길이에 미치는 영향에 따라 세 개의 그룹(Ia, Ib, and Ic)으로 나뉜다.[9][10]

  • 클래스 Ia는 활동전위를 길게 한다.(곡선이 오른쪽으로 이동)
  • 클래스 Ib는 활동전위를 짧게 한다.(곡선이 왼쪽으로 이동)
  • 클래스 Ic는 활동전위에 큰 영향이 없다.(곡선이 그대로 유지)
  •  
    클래스 Ia
  •  
    클래스 Ib
  •  
    클래스 Ic

클래스 II 약제

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클래스 II 약제는 베타 차단제이다. 이 약물 클래스는 베타-1 아드레날린 수용체에 작용하는 카테콜아민의 효과를 차단해 심장의 교감신경계 활성을 감소시킨다. 교감신경계 활성이 감소하면 세포 내 cAMP의 농도가 줄어들며 결과적으로 칼슘 이온 유입도 감소하게 된다. 이 약제는 특히 심실상빈맥의 치료에 효과적이다. 또한 방실결절을 통한 전도를 줄인다.

클래스 II 약제에는 아테놀롤, 에스몰롤, 프로프라놀롤, 메토프롤롤 등이 있다.

클래스 III 약제

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클래스 III 항부정맥제

클래스 III 약제는 주로 칼륨 통로 차단제 역할을 하여 재분극 시간을 연장시킨다.[11] 이 약제들은 나트륨 통로에 영향을 미치지 않기 때문에 전도 속도는 느려지지 않는다. 활동전위 시간과 불응기가 길어지는데 전도 속도는 유지되므로 재진입 부정맥을 예방하는 데 효과적이다. 재진입 리듬은 불응기의 조직과 상호작용할 가능성이 비교적 적다. 클래스 III 약제는 reverse-use dependence(심박수가 낮으면 약물의 효력이 증가하고, 굴리듬을 유지하는 능력도 향상되는 현상)을 보이며 칼륨 통로를 차단한다. 따라서 재분극이 오래 걸리게 하며 심방과 심실의 심근 세포 재분극이 늦어지게 한다. 클래스 III 약제는 심전도의 QT 간격을 늘릴 수 있으며 다형성 심실빈맥 발생과 관련하여 부정맥을 유발할 수 있다.

클래스 III 약제에는 브레틸륨, 아미오다론, 이부틸리드, 소탈롤, 도페틸리드, 베르나칼란트, 드로네다론이 있다.

클래스 IV 약제

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클래스 IV 약제는 느린 비-다이하이드로피리딘 칼슘 통로 차단제이다. 이 약제는 방실결절을 통한 전도를 감소시키며 심장 활동전위의 고원기(2기)를 짧게 만든다. 따라서 심장의 수축력이 감소하게 되어 심부전 환자에게는 투여하기 부적절할 수 있다. 그러나 베타 차단제와는 다르게 클래스 IV 약제는 심박수와 심장 수축력에 대한 인체의 교감신경 조절은 유지된다.

클래스 IV 약제에는 베라파밀과 딜티아젬이 있다.

클래스 V와 기타 약제

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원래 본 윌리엄스 분류 체계가 발전하면서 클래스 I에서 IV에 들어가지 않는 약제들을 클래스 V 약제로 분류하게 되었다. 이런 기타 약제에는 다음과 같은 약물들이 있다.

역사

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처음의 분류 체계는 4개의 클래스로 이루어져 있었는데 지금과는 그 분류 기준이 달랐다. 1970년에 제안되었던 분류 체계는 다음과 같다.[2]

  1. 세포막에 직접 작용하는 약물 - 이 프로토타입에서 대표 예시는 퀴니딘과 리그노카인이었다. 다른 저자들과 다르게 본 윌리엄스는 이 약물들의 주 작용을 활동전위 상승기를 느리게 하는 것이라고 설명했다.
  2. 교감신경계 효과를 차단하는 약물 - 예시에는 브레틸륨과 베타 차단제가 있다. 현대의 분류와 비슷하다.
  3. 활동전위 작용 시간을 을리는 약물 - 대표적인 예시는 아미오다론이며 수술적인 예시에는 갑상샘절제술이 있다. 본 윌리엄스 이전의 Charlier et al.의 리뷰에서는 특징으로서 정의되지 않았지만[17] 본 윌리엄스의 실험 데이터(1970)가 이 그룹을 정의하는 이론적 근거가 되었다.[2] 이 발견을 그린 그림이 같은 해 싱과 본 윌리엄스에 의해 출판되었다.[18]
  4. 다이페닐하이단토인(DPH)과 비슷하게 작용하는 약물 - 작용 기전은 알려지지 않았지만 일각에서는 이 약물들이 심장에 작용하는 게 뇌의 간접 작용 때문이라고 보았다.[19] DPH는 항간질제인 페니토인으로 더 잘 알려져 있다.

시실리안 갬빗 분류

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'시실리안 갬빗'(Sicilian gambit)으로 알려진 또 다른 접근법은 기저 메커니즘에 더 중점을 두어 접근했다.[20][21][22]

이 분류법에서는 약을 두 축을 이용해 표로 분류한다. 표의 y축에는 싱-본 윌리엄스 분류로 각 약물이 정렬되어 있다. x축에는 통로, 수용체, 펌프 단백질과 약물의 임상적 효과가 쓰여져 있다.[23]

Lei, Huang, Wi, Terrar의 현대적인 옥스포드 분류

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Lei et al. 2018에 따른 항부정맥제의 현대적인 분류

2018년의 발표에서는 완전히 현대화된 약물 분류법을 제시했다.[24] 이 분류법은 원래 본 윌리엄스 분류의 단순함도 지키면서 이후 발견된 근초, 근소포체, 세포질의 생체 분자들에 대한 발견도 반영했다. 분류법은 현재 승인된 항부정맥제와 잠재적인 항부정맥제를 망라하는 광범위하며 실용적인 분류이다. 분류의 시작은 약리학적인 표적을 고려하고 특수한 세포 전기생리학적인 효과를 추적하는 것이다. 현대 분류에서는 원래 본 윌리엄스 클래스 I ~ IV를 유지하면서도 확장한다. 클래스 I ~ IV의 표적은 각각 나트륨 전류, 자율신경계, 칼륨 통로, 칼슘 이온 항상성과 관련된 분자이다. 그 외의 추가적인 표적을 포함한 새로운 클래스 약물의 표적은 각각 다음과 같다.

  • 클래스 0: 자동성과 관련된 이온 통로
  • 클래스 V: 기계적으로 민감한 이온 통로
  • 클래스 VI: 세포 사이의 전기적인 상호작용을 조절하는 커넥신
  • 클래스 VII: 구조 변화에 영향을 미치는 장기적 신호 전달 과정에 관여하는 분자들

같이 보기

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각주

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  1. ↑ Rang, Humphrey P.; Ritter, James M.; Flower, Rod J.; Henderson, Graeme (2012). 《Rang and Dale's pharmacology》 7판. Elsevier. 255쪽. ISBN 9780702034718. 
  2. ↑ 가 나 다 Vaughan Williams, EM (1970) Classification of antiarrhythmic drugs. In Symposium on Cardiac Arrhythmias (Eds. Sandoe E, Flensted- Jensen E, Olsen KH). Astra, Elsinore. Denmark (1970)
  3. ↑ Kloner RA (2009). “A Salute to Our Founding Editor-in-Chief Bramah N. Singh, MD, DPhil, DSc, FRCP”. 《Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics》 14 (3): 154–56. doi:10.1177/1074248409343182. PMID 19721129. S2CID 44733401. 
  4. ↑ Unless else specified in boxes, then ref is: Rang, H. P. (2003). 《Pharmacology》. Edinburgh: Churchill Livingstone. ISBN 978-0-443-07145-4. 
  5. ↑ Kulmatycki KM, Abouchehade K, Sattari S, Jamali F (May 2001). “Drug-disease interactions: reduced beta-adrenergic and potassium channel antagonist activities of sotalol in the presence of acute and chronic inflammatory conditions in the rat”. 《Br. J. Pharmacol.》 133 (2): 286–94. doi:10.1038/sj.bjp.0704067. PMC 1572777. PMID 11350865. 
  6. ↑ Waller, Derek G.; Sampson, Tony (2013). 《Medical Pharmacology and Therapeutics E-Book》 (영어). Elsevier Health Sciences. 144쪽. ISBN 9780702055034. 
  7. ↑ “treatment of paroxysmal atrial fibrillation - General Practice Notebook”. 《www.gpnotebook.co.uk》. 
  8. ↑ “protocol for management of haemodynamically stable ventricular tachycardia – General Practice Notebook”. 《www.gpnotebook.co.uk》. 2016년 2월 9일에 확인함. 
  9. ↑ Milne JR, Hellestrand KJ, Bexton RS, Burnett PJ, Debbas NM, Camm AJ (February 1984). “Class 1 antiarrhythmic drugs – characteristic electrocardiographic differences when assessed by atrial and ventricular pacing”. 《Eur. Heart J.》 5 (2): 99–107. doi:10.1093/oxfordjournals.eurheartj.a061633. PMID 6723689. 
  10. ↑ Trevor, Anthony J.; Katzung, Bertram G. (2003). 《Pharmacology》. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Publishing Division. 43쪽. ISBN 978-0-07-139930-2. 
  11. ↑ Lenz, TL; Hilleman, DE (2000). “Dofetilide, a New Class III Antiarrhythmic Agent”. 《Pharmacotherapy》 20 (7): 776–86. doi:10.1592/phco.20.9.776.35208. PMID 10907968. S2CID 19897963. 
  12. ↑ Conti JB, Belardinelli L, Utterback DB, Curtis AB (March 1995). “Endogenous adenosine is an antiarrhythmic agent”. 《Circulation》 91 (6): 1761–67. doi:10.1161/01.cir.91.6.1761. PMID 7882485. 
  13. ↑ Brugada P (July 2000). “Magnesium: an antiarrhythmic drug, but only against very specific arrhythmias”. 《Eur. Heart J.》 21 (14): 1116. doi:10.1053/euhj.2000.2142. PMID 10924290. 
  14. ↑ Hoshino K, Ogawa K, Hishitani T, Isobe T, Eto Y (October 2004). “Optimal administration dosage of magnesium sulfate for torsades de pointes in children with long QT syndrome”. 《J Am Coll Nutr》 23 (5): 497S–500S. doi:10.1080/07315724.2004.10719388. PMID 15466950. S2CID 30146333. 
  15. ↑ Hoshino K, Ogawa K, Hishitani T, Isobe T, Etoh Y (April 2006). “Successful uses of magnesium sulfate for torsades de pointes in children with long QT syndrome”. 《Pediatr Int》 48 (2): 112–17. doi:10.1111/j.1442-200X.2006.02177.x. PMID 16635167. S2CID 24904388. 
  16. ↑ Lindberg JS, Zobitz MM, Poindexter JR, Pak CY (1990). “Magnesium bioavailability from magnesium citrate and magnesium oxide”. 《Journal of the American College of Nutrition》 9 (1): 48–55. doi:10.1080/07315724.1990.10720349. PMID 2407766. 
  17. ↑ Charlier, R; Deltour, G; Baudine, A; Chaillet, F (November 1968). “Pharmacology of amiodarone, and anti-anginal drug with a new biological profile.”. 《Arzneimittel-Forschung》 18 (11): 1408–17. PMID 5755904. 
  18. ↑ Singh, BN; Vaughan Williams, EM (August 1970). “The effect of amiodarone, a new anti-anginal drug, on cardiac muscle.”. 《British Journal of Pharmacology》 39 (4): 657–67. doi:10.1111/j.1476-5381.1970.tb09891.x. PMC 1702721. PMID 5485142. 
  19. ↑ Damato, Anthony N. (1969년 7월 1일). “Diphenylhydantoin: Pharmacological and clinical use”. 《Progress in Cardiovascular Diseases》 12 (1): 1–15. doi:10.1016/0033-0620(69)90032-2. PMID 5807584. 
  20. ↑ “The 'Sicilian Gambit'. A new approach to the classification of antiarrhythmic drugs based on their actions on arrhythmogenic mechanisms. The Task Force of the Working Group on Arrhythmias of the European Society of Cardiology”. 《Eur. Heart J.》 12 (10): 1112–31. October 1991. PMID 1723682. 
  21. ↑ Vaughan Williams EM (November 1992). “Classifying antiarrhythmic actions: by facts or speculation”. 《J Clin Pharmacol》 32 (11): 964–77. doi:10.1002/j.1552-4604.1992.tb03797.x. PMID 1474169. S2CID 70464824. 
  22. ↑ “Milestones in the Evolution of the Study of Arrhythmias”. 2008년 7월 31일에 확인함.  [깨진 링크]
  23. ↑ Fogoros, Richard N. (1997). 《Antiarrhythmic drugs: a practical guide》. Oxford: Blackwell Science. 49쪽. ISBN 978-0-86542-532-3. 
  24. ↑ Lei, Ming; Wu, Lin; Terrar, Derek A.; Huang, Christopher L.-H. (2018년 10월 23일). “Modernized Classification of Cardiac Antiarrhythmic Drugs”. 《Circulation》 138 (17): 1879–1896. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.118.035455. PMID 30354657. 
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